15. yüz yılın başlarında, İtalya, Floransa'da geçen politik bir aile draması olan Medici: Masters of Florence, İtalya'nın en köklü hatta Rönesansı bile etkilediğine inanılan hanedanlarından biri olan Medici'lere odaklanıyor.Gerçek olaylardan esinlenen bu hikaye, Cosimo de' Medici'nin (Richard Madden; Game of Thrones, Cinderella) babası Giovanni'nin ani ölümü üzerine kendini bir anda hanedanlığın reisi olarak bulmasıyla başlıyor. Giovanni'nin ölümünün bir rastlantı değil de cinayet olması ise Cosimo'nun büyük sırrı. Şimdi o ve erkek kardeşinin babalarının katilini bulmaları ve ailelerinin itibarını korumaları gerekiyor.